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PDCD4的研究现状及其与胶质瘤的凋亡关系综述

肿瘤学 时间:2018-10-23 00:15:33 来源:未知 作者:佚名
论文摘要

PDCD4(Programmedcelldeath4)最早发现于 1994年,作为新的抑癌基因被发现能够促进细胞凋亡,抑制多种肿瘤细胞的生长、侵袭、转移。胶质细胞瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤,在临床中,其发病率高、复发率高、预后极差。显微神经外科技术的广泛应用,使得在显微镜下可以切除绝大部分的肿瘤组织,且术后的放化疗可以进一步杀死肿瘤细胞,但恶性胶质瘤的浸润性、侵袭性生长仍然使得复发在所难免。本文将就 PDCD4的最新研究进展,及其与胶质瘤的凋亡是否相关进行综述。

1PDCD4的发现

PDCD4是一种新的肿瘤抑制 mRNA,目前主要包括 MA-3、TIS、H731、197/15a、DUG。人类 PDCD4基因定位于10q24,cDNA全长约 3.5kb,编码区约 1.4kb。PDCD4编码蛋白约为 469个氨基酸。PDCD4转录蛋白被证实通过抑制 mRNA的翻译抑制肿瘤细胞的生长。有研究发现PDCD4还能与 miroRNA-21相互作用共同调节肿瘤细胞的生长。

1995年 ShibaharaK等在有关小鼠细胞凋亡的研究中发现了名为 MA-3的 mRNA,并报道 MA-3在成年小鼠的组织细胞凋亡中起重要作用。2001年 SchlichterU等在鸡的 v-Myb研究中同样发现了与细胞凋亡相关的 MA-3。

2002年 GKEA等在小鼠胰岛素瘤细胞中克隆的 Death-upregulatedgene(DUG)中同样发现了 MA-3,并且推测 DUG可能是通过 MA-3来与 eIF4A(eukaryotictranslationinitiationfactor4A)结合来调控细胞凋亡。这是最早的关于 PDCD4促进细胞凋亡机制的描述。

2PDCD4的抑癌作用

2.1促进凋亡

在动物实验中已经证实 PDCD4是新的抑癌基因,但目前 PDCD4在人类肿瘤细胞中抑癌作用的机制尚不明确,对于 PDCD4在人体抑制肿瘤生长的研究,多数学者认为存在其他因素共同作用的联合机制。KumarN等人的研究发现:PDCD4在 DNA损伤时能够抑制 p53基因磷酸化的缺失,WedekenL同样发现 PDCD4可以抑制 p53mRNA的翻译,这一发现间接证明了 PDCD4的抑癌作用,其具体的分子生物学机制值得进一步研究,可能成为一个肿瘤治疗的突破点。同时在他们的研究中发现 Daxx蛋白与 PDCD4之间存在协同作用,共同调控细胞凋亡。同样,有学者对 PDCD4的抑癌机制提出了相反观点,认为 PDCD4的下调会促进细胞凋亡:日本学者 EtoK等人研究发现,即使在没有凋亡诱导的前提下,PDCD4在某些特定 microRNA影响下缺失时,也会引起 procaspase-3(半胱天冬酶 -3酶原)活性上调、PARP(polyADP-ribosepolymerase)裂解,从而引起细胞凋亡,但他们的研究结论同样认为细胞凋亡的敏感性与 PDCD4息息相关。

WatersL等人在体外试验中从蛋白质结构解释了 PDCD4蛋白与 eIF4A相互作用的发生机制,他们通过磁共振光谱分析发现 PDCD4的 MA-3域与 eIFS的非典型 HEAT重复序列高度同源,PDCD4MA-3c通过其表面高度保守的包含 α3、α4、α5、α6肽链的区域与 eIF4A的 N末端短肽结构域相互作用。后来 WedekenL等人在活体实验中第一次证明了 PDCD4蛋白具有与 RNA结合从而抑制翻译的能力,并详细阐明了它的作用机制与 PDCD4蛋白的氨基酸残基有关。近来 WedekenL等人的研究证实了 PDCD4除了能够通过 eIF4A来促进细胞凋亡外,还能够直接与核糖体结合影响核糖体的翻译促进细胞的凋亡。

2.2抑制肿瘤细胞的转移和侵袭性生长

GaurAB等人研究显示:PDCD4下调会明显促进胶质母细胞瘤的增殖和侵袭性生长。ParkYM等人的研究发现 hnRNPC能够通过调控 PDCD4及 microRNA控制胶质母细胞瘤的侵袭生长潜能。在卵巢癌、肝癌研究中同样得出了 PDCD4能够有效抑制卵巢癌、肝癌的增殖、分化、移行、转移的结论。总之,PDCD4不但能够促进肿瘤细胞的凋亡,同样可以抑制肿瘤细胞的转移和侵袭性生长。对于 PDCD4的研究即使不能在短期内治愈肿瘤,但在未来的临床中可以作为一种新的治疗方案来抑制肿瘤细胞的增殖、转移,造福肿瘤患者。目前 PDCD4抑癌作用机制研究尚无一个统一的结论,但在各项试验中确实证明其抑癌作用的存在,PDCD4是否存在其他更深层次的抑癌机制非常值得进一步的研究,我们在未来的实验中将会就胶质瘤细胞的氧化胁迫与 PDCD4表达的改变及机制进行进一步研究。

3PDCD4与胶质瘤

PDCD4与胶质瘤的发病、发展密切相关。在已有的研究中,DikshitB等人的研究中显示,在U87MG和 A172多形性胶质母细胞瘤细胞株中,FAT1[HomosapiensFATtumor-suppressorhomolog1(Drosophila)]基因下调会引发 PDCD4表达的增强,继而引起 AP-1(activatorprotein-1)下调,引发 AP-1目标基因 MMP3、VEGF-C以及PLAU的低表达,同时还能抑制炎症因子 COX-2、IL-1β及IL-6,最终抑制细胞株中细胞的侵袭性迁移和增殖。这一研究如能进一步应用于临床,不仅能够促进胶质母细胞的凋亡,而且可以减弱瘤周水肿,具有非常重要的临床科研价值。

另外 JansenAP等人的研究显示:来自神经胶质细胞、结肠、乳腺、肾脏以及肺部的 60种肿瘤细胞中,PDCD4在蛋白及 mRNA水平均有一定程度的缺失,在蛋白水平的缺失率更高,但并未研究 PDCD4在细胞核内与细胞质内表达水平差异,值得注意的是,该研究中,5种起源于中枢神经系统的肿瘤细胞的 PDCD4蛋白完全缺失,这提示我们 PDCD4在胶质瘤的发病中占有重要作用。GaoF等人进一步研究显示 PDCD4基因在胶质瘤中的沉默与其 5'CpG端的甲基化有关,并且 PDCD4表达的高级别胶质瘤患者拥有较长的生存时间,这是否与目前胶质瘤治疗的热点 MGMT的沉默有关,是否 MGMT的沉默导致 PDCD4基因5'CpG端的甲基化。这提示我们,对于替莫唑胺耐药的 MGMT高表达的胶质瘤,我们能否通过上调 PDCD4的表达来促进胶质瘤细胞的凋亡?

这可能会成为未来替莫唑胺耐药胶质瘤治疗的新的突破点。另有多项研究发现胶质母细胞瘤中 microRNA-21的上调会使 PDCD4功能的缺失,从而造成胶质母细胞瘤的恶性增殖。这提示我们 PDCD4与 microRNA的相关性也可以作为一个研究方向。

有关胶质瘤与 PDCD4相关性的研究目前国内外尚较少,但现有的研究结果提示我们,胶质瘤的发病、增殖与 PDCD4的基因或蛋白水平的缺失密切相关,以上综述提示我们PDCD4与胶质瘤的相关研究值得我们通过多个不同的角度进一步研究,并有着广阔的临床应用前景。

4展望

胶质母瘤因其恶性程度高、手术后复发快、放化疗效果差,而成为临床治疗的难题。近年来新的治疗手段层出不穷,但患者的总体预后仍未得到明显改善。新的治疗手段急待出现。

综述前文,研究发现 PDCD4作为新的肿瘤抑制因子,通过多种途径参与细胞凋亡,它不但能够抑制肿瘤细胞的增殖,而且可以抑制肿瘤的侵袭性生长、转移,同时还可抑制肿瘤及瘤周炎症因子的产生。通过 PDCD4与胶质瘤的相关研究,我们可以试验将 PDCD4促进凋亡、抑制迁移、抑制炎症因子的特性应用于临床来改善患者的预后,开发新的胶质瘤治疗方案,GaoF等人的研究更提示我们:PDCD4与胶质瘤的研究可能为 MGMT(+)替莫唑胺耐药的患者带来新的希望。PDCD4在包括胶质细胞瘤在内的多种肿瘤细胞中有高频缺失,存在一定的特异性,但目前国内外有关 PDCD4促进胶质瘤凋亡的研究仍然较少,值得我们去进一步研究。综合以上,PDCD4及其表达产物作为新的胶质瘤治疗的基因靶点,具有非常重要的研究价值。

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